Основни типове лечение при рака на гърдата

Д-р Божидар Илиев споделя какви са основните типове лечение при рак на гърдата, както и какво е важно да знаем за всеки един от тях.

Адювантно и неоадювантно лечение при рака на гърдата

1. Неадювантно лечение  – предоперативно лечение, което има за цел да намали размерите на тумора и засегнатите лимфни възли, за да се постигне  операбилност.  При рака на гърдата  е широко разпространено като подход, като особено важно значение заема при HER2 позитивните тумори и тройно-негативните тумори (дори и при      много ранните тумори). Неоадювантното лечение включва химиотерапия, прицелно лечение, имунотерапия, хормонална терапия.
2. Адювантно лечение - като адювантно лечение се означават всички  лечения, които се провеждат след проведено оперативно лечение. Целта на този тип лечение е да се намали риска от рецидив на основното заболяване. В редица клинични изпитвания продължават да излизат данни за ползата от адювантното лечение  и колко успешно се намалява риска от рецидив на заболяването.

Адювантното лечение при рака на млечната жлеза може да бъде химиотерапия, прицелна терапия, хормонална терапия, имунотерапия - според рецепторния статус

***Адювантно и неоадювантно лечение се прилагат само при ранен рак на млечната жлеза. Пациенти с рак на млечната жлеза в стадий 4 (разсейки в други органи, кости и далечни лимфни възли) провеждат лечение за системно заболяване.

Какво означава първа линия, втора линия, химиотерапия, хормонална терапия и т.н.?

• С първа линия химиотерапия или първа линия хормонална терапия означаваме  поредността на лечението, което е започнало след доказване на разсейки от заболяването или иначе казано стадий 4. Например: пациентът е провеждал неоадювантна (предоперативна химиотерапия, таргетна, имунотерапия), постигнато е намаление на тумора и в последствие е проведено оперативно лечение. След операцията пациентът е приемал хормонална терапия, която означаваме като адювантна (профилактична, следоперативна). За съжаление, след 3 години при същия пациент се откриват метастази (разсейки) в черния дроб. Започнатото лечение в последствие означаваме като първа линия - хормонална терапия, химиотерапия, таргетна терапия и т.н. Ако има неуспех на първата линия и заболяването отново прогресира, следващото лечение се означа като втора линия. 

Лечението на заболяване в четвърти стадий е най-трудната част от лечението на всеки пациент с онкологично заболяване. Индивидуалният подход, правилното стадиране и генетични изследвания са от особоено значение  за постигане на опитмални резултати.

С напредването на медицинската онкология  и в хода на множество успешни клинични изпитвания се установи, че с комбинирането на хормонална терапия с таргетна (прицелна) терапия значително се увеличи времето на контрол на заболяването и общата преживяемост. При рак на гърдата в четвърти стадий, с положителни ЕR и PR, но негативен HER2, добавянето към хормоналната терапия на група лекарства наречении CDK4/6  инхибитори, има значителна полза по отношение на контрола на заболяването и отлагането във времето на необходимостта за провеждане на химиотерапия.Основни представители на групата лекарства CDK4/6 инхибитори са рибоциклиб, абемациклиб и палбоциклиб. Taзи група лекарства се използва в последните години при пациенти с рак на гърдата в четвърти стадий в комбинация с хормонална терапия. В момента тази група лекарствени продукти навлиза и в  адювантното (следоперативно, профилактично) лечение при жени след проведено радикалано оперативно лечение, които са с висок риск (повече засегнати лимфни възли, например). 

Към комбинацията от таргетна терапия и хормонална терапия можем да прибавим и комбинацията на еверолимус и екземестан, която също доказа своята ефективност през годините.

Химиотерапия

Химиотерапията е метод на лечение на рака, при който се използват лекарства, наречени цитостатици или химиотерапевтични агенти, за да унищожат или спрат растежа на раковите клетки. При рак на гърдата се използват различни цитостатици и схеми на лечение, в зависимост от типа и стадият на рака. 

Ето и някои от основните представители на цитостатиците и типични схеми на химиотерапия за рак на гърдата:

• „Червената“ терапия е придобила името си заради цвета на лекарствата  използвани  в тази схема. Името на схемата е „ЕС“, а тази абривиатура означава епирубицин и циклофосфамид. Епирубицин е с малинено- червен цвят. Наричан в щатите още „червния дявол“ основно заради богатата гама странични ефекти - косопад, гадене, повръщане, диария,  намаляване на помпената функция на сърцето (фракция на изтласкване на лява камера >50%), спад в кръвните показатели (левкоцити, неутрофили, хемоглобин, тромбоцити). Групата лекарства се нарича антрациклини и друг често използван представител е доксорубицин - страничните ефекти са сходни, но тук страничните ефекти върху сърцето са по-чести.

• „Бялата“ терапия  известна сред пациентите се асоциира с два основи представителя - паклитаксел и доцетаксел от групата такасани. И двата медикамента предизвикват косопад, спад на кръвните показатели, като характерни за тази група лекарства са алергичните реакции - ранни и късни. Премедикацията с кортикостероиди и антихистамини ден преди инфузията/вливането или непосредствено преди нея е задължителна. Болката в мускулите и ставите е характерна  за тази група лекарства. Достатъчен е приемът на парацетамол за облекчаване на болката.
• Група лекарства  наречени „платина“. Ще споменем само два основни представителя – карбоплатин и цисплатин. Тази група медикаменти се иползва по-често в схеми за лечение при тройно-негативен карцином на млечната жлеза, в схема като предоперативна терапия и схеми за заболяване в четвърти стадий (първа и последваща линия на лечение).

Много често при пациентите след курс химиотерапия се прилагат медикаменти наречени колони-стимулиращи растежни фактори. Това се медикаменти за профилактика и превенция от спадане на част от показателите на кръвната картина – левкоцити и неутрофили.  
Медикаментите прилагни като профилактика след курс химиотерапия са пегфилграстим и липегфилграстим. Възможно е като странични ефекти често да има болки по мускули, стави, болки в кръста, главоболие. В такива случаи пациентите могат да вземат обезболяващи.

Таргетна терапия

Таргетната терапия при рак на гърдата е форма на лечение, която е насочена към специфични молекули или молекулярни пътища, свързани с растежа и развитието на раковите клетки. Тази терапия се използва за лечение на определени подтипове на рак на гърдата, където са присъствали конкретни молекулярни аномалии или маркери. Ето някои от основните форми на таргетна терапия при рак на гърдата:

• HER2-позитивният рак на гърдата се характеризира с изразяване на повече HER2 рецептори, което предизвиква бърз растеж на раковите клетки. Таргетната терапия включва лекарства като трастузумаб, пертузумаб, лапатиниб, трастузумаб дерукстекан, трастузумаб емтанзин и други, които целенасочено блокират HER2 и спират неговото действие, след което раковите клетки спират да се делят. Най-често този тип таргетна терапия се използва в комбинация с химиотерапия. Например: трастузумаб и пертузумаб се използват в комбинация с доцетаксел и паклиаткасел.  Използват се както при ранен рак на гърдата като част от предоперативното лечение, така и следоперативно (адювантно). Тези комбниации от трастузумаб, пертузумаб и химиотерапия са „златен стандарт“ в лечението на HER2- позитивен рак на гърдата в стадий 4 като първа линия терапия. 

Трастузумаб дерукстекан се наложи последната година като отлична  опция за лечение след неуспех в лечение с трастузумаб и пертузумаб. Резулатите в клиничните изпитвания показаха значително превъзходство при пациентите лекувани с този медикамент, спрямо  доскоро използваният като стандарт трастузумаб емтанзин. Разбира се, последната молекула има своите предимства и  в бъдеще остава като изключително полезна опция за последващо лечение. До съвсем скоро опциите за лечение при този вид рак при заболяване в стадий 4 бяха лимитирани, но последните няколко години лечението при този подтип търпи огромно развитие и пациентите имат много повече опции за успешно лечение.

• CDK4/6 инхибитори – виж по-горе.
• mTOR инхибитор (еверолимус) – виж по-горе.

Когато се говори за таргетна терапия, няма как да пропуснем генетиката при рака на млечната жлеза.

• Мутации в BRCA1 гена и BRCA2 гена. Мутациите могат да се герминативни (наследствени) или соматични( нововъзникнали). BRCA 1 и 2  мутациите или мутации за наследственост, могат да се открият при всеки подтип рак на млечната жлеза. Особено значение имат при тройно-негативните подтипове и при хормон-рецептор позитивните. Изследването на BRCA1 и2  мутациите има значение за: 
  • Вероятността за развитие на синхронен тумор на гърдата или яйчниците.
  • Предаване по наследство - BRCA 1 и 2  мутациите се асоциират с предаване по наследствен път и развите на рак на гърдата, яйчниците, панкреаса от страна наследник от женки пол и панкреасен, простатен и  карцином на гърда при мъжки пол.
  • BRCA 1 и 2 мутациите се откирват и при други видове рак: бял дроб, жлъчни пътища и т.н.
  • BRCA1 и 2 мутациите имат значение и за типа лечение, който може да се приложи. PARP инхибиторите са група лекарства, които са регистрирани за лечение при рак на млечната жлеза както за адювантно лечение така и за заболяване в стадий 4. Представители на PARP инхибиторите са олапариб, талазопариб. 
• Мутацията на гена PIK3CA е генетично изменение, което може да се намери в клетките на човешкото тяло и е свързано с редица заболявания, включително различни видове рак, включително рак на гърдата. В контекста на рака на гърдата, мутацията на гена PIK3CA често се свързва със следните характеристики:
  • ER-позитивен рак на гърдата: PIK3CA мутацията често се среща в случаи на ER-позитивен рак на гърдата, т.е., рак, който изразява рецептори за естроген (ER). Тази мутация може да играе роля в регулирането на клетъчния растеж и деление при този вид рак.
  • Съпреживаемост: Пациенти с рак на гърдата, които имат PIK3CA мутация, могат да имат различен отговор на различни видове лечение, включително хормонална и таргетна терапия.
  • Лечение: Присъствието на PIK3CA мутация може да насочи лечението към таргетиране на молекулата PI3K, която е част от съответната сигнална пътека. Този вид таргетна терапия включва прилагането на инхибитори на PI3K, за да се спре растежът на раковите клетки. 

Важно е да се отбележи, че мутацията на PIK3CA не е единственият фактор, който влияе на развитието и лечението на рака на гърдата. Тя се изследва и оценява в комбинация с други фактори, като типа на рака, стадият му и други генетични или молекулни характеристики. Точното лечение и прогнозата за пациента обикновено се определят след обширна молекулярна и генетична оценка от страна на медицинския екип

Имунотерапия при рак на гърдата

Имунотерапия в онкологията е метод за лечение на рака, който използва имунната система на организма, за да разпознава, атакува и унищожава раковите клетки. Основната идея зад имунотерапията е да се активират или подсилят имунните механизми, които могат да разпознаят и контролират раковите клетки, които са в противен случай биха били неузнаваеми за имунната система. Механизмът на действие на лекарствата попадащи  под този общ знаменател е доста сложен. Основни представители на групата са пембролизумаб и атезолизумаб, като атезолизумаб няма регистрация за лечение в България.

Има няколко фактора, с които е трябва да се съобразим, за да вземем решение за лечение и дали при конкретния пациент е удачно използването на имунотерапия

При кои случаи може да добавим към лечението т.нар имунотерапия?

• Пембролизумаб официално е регистриран и лечението с него е безплатно, когато се прилага при пациенти с тройно-негативен карцином на млечната жлеза като част от неоадювантно лечение в комбиниация с химиотерапия. След провеждане на оперативното лечение се продължава със същата терапия като част от адювантно (следоперативно, профилактично) лечение.
• При тройно-негативен карцином на млечната жлеза в стадий 4, с показател наречен експресия на PD-L1 (CPS),  като изискването резулатът от CPS  да е равен или над 10%, за да могат пациентите да получат пембролизумаб и да очакваме добър ефект. Отново лечението е в комбинация с химиотерапия на базата на платина.

Какво е важно да запомним относно различните типове лечения?

• Най-честите странични ефекти от химиотерапията са гаденето, повръщането.  При някои пациенти възникват до ден-два след проведения курс и рядко продължават повече от седем дни. Вашият лекар ще Ви издаде рецепта с подходящи медикаменти против гадене и повръщане. 
• Фебрилната неутропения е най-тежкото усложнение след проведен курс химиотерапия. Най-често се проявява между 7 и 10 ден.  Най-честите симптоми са фебрилитет (над 38°С), афти в устата, диария. Желателно е първо да се изключи банална вирусна или бактериална инфекция от ОПЛ. При всеки един от тези симптоми е удачно да се свържете с лекуващия медицински онколог, ако имате възможност да се изследва пълна кръвна картина с диференциално броене. Стойности на неутрофили под 0,5 се означават като неутропения четрвърта степен, ако пациентът има фебрилитет над 38°С, състоянието се означава като фебрилна неутропения. Това налага хоспитализация в звеното по медицинска онкология, в което се лекувате, за провеждане на лечение. То включва бързо действащи колони-стимулиращи растежни фактори, антибиотично лечение за профилактика от наслагване на бактериална инфекция, която би влошила допълнително общото състояние, противогъбични медикаменти, кортикостероиди и други. Медикаментозната терапия се провежда и назначва само от лекуващия лекар според общото състояние и хематологичните показатели.
• При пациентите провеждащи лечение с тамоксифен е важно  да се  провеждат рутинни прегледи от гинеколог, поради риска от хиперплазия на ендометриума (увеличение на лигавицата на матката) и възможност за развитие на рак на ендометриума. 
• При пациентите лекувани с ароматазни инхибитори, особено пациентките в менопауза, е желателно изследване на костна плътност веднъж годишно. 
• При пациенти HER2-позитивен рак на млечната жлеза е удачно изследване на фракция на изтласкване на лява камера на сърцето преди започване с оглед на кардиотоксичността, която притежават тази група лекарства. Провежда се ехокардиография регулярно в хода на лечение с трастузумаб и пертузумаб. Възможно е спиране на лечението при спад под 50% на фракцията на изтласкване на лявата камера.
• При пациенти провеждащи лечение с имунотерапия страничните ефекти са множество, като най-общо казано няма орган или система, която да не може да бъде засегната. Страничните ефекти са по типа на автоимунните реакции. Най-честите отклонения при лечение с тази група лекарства са ендокринопатиите. Най-често има отклонения в TSH (тирео-стимулиращ хормон), като обичайно се наблюдава хипотиреоидизъм. Сред най-тежките усложнения са автоимунният пулмонит, хепатит, колит, като контрола и разпознаването на тези странични ефекти се извършва от  мултидисциплинарни екипи като водещ в лечението е медицинския онколог. 

Важно е при поява на страничен ефект от проведено лечение да се проведе консултация с лекуващия медински онколог. Лекуващият Ви лекар най-добре е запознат с типа на провежданото лечение, страничните ефекти и начините за контрол!

Статията е изготвена от Д-р Божидар Илиев, медициснки онколог.

Статията е само за пациенти, не е предназначена за медицински специалисти.

Използвана литература:

1. Global breast cancer incidence and mortality trends by region, age-groups, and fertility patterns, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34278281/
2. Breast Cancer Statistics: Recent Trends, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31456176/
3. Global Burden of Female Breast Cancer: Age-Period-Cohort Analysis of Incidence Trends From 1990 to 2019 and Forecasts for 2035, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35756641/
4. Global breast cancer incidence and mortality trends by region, age-groups, and fertility patterns, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8271114/
5. https://www.sbaloncology.bg/assets/files/rakov_registar/rakov_registyr_2017.pdf
6. The Epidemiology of Breast Cancer, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK583819/
7. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/breast-cancer
8. imaging of breast cancer - Search (bing.com)
9. Pesapane et al., Imaging diagnosis of metastatic breast cancer, Insights into Imaging (2020) 11:79 
10. Guidelines for Patients, https://www.nccn.org/patientresources/patient-resources/guidelines-for-patients
11. Breast Cancer: A Guide for Patients, https://www.esmo.org/for-patients/patient-guides/breast-cancer
12. https://www.esmo.org/content/download/764720/17969347/1/BG-Breast-Cancer-Guide-for-Patients-Bulgarian.pdf
13. Treating Breast Cancer, American Cancer Society, https://www.cancer.org/cancer/types/breast-cancer/treatment/treatment-of-

breast-cancer-by-stage/treatment-of-stage-iv-advanced-breast-cancer.html

14. ESMO Clinical Practice Guidelines: Breast Cancer, Clinical Practice Guidelines on Breast Cancer (esmo.org)
15. Lee J. et al., Combination Drug Delivery Approaches in Metastatic Breast Cancer, Journal of Drug Delivery: Volume 2012, Article ID 915375, 17 pages, doi:10.1155/2012/915375
16. National Cancer Institute: Breast Cancer Treatment (PDQ®)–Patient Version, Breast Cancer Treatment - NCI
17. Canadian Cancer Society: Treatments for stage 4 breast cancer, Treatments for stage 4 breast cancer | Canadian Cancer Society
18. K Trayes, Cokenakes S,  Breast Cancer Treatment, American Family Physician, Volume 104, Number 2, August 2021
19. ASCO Treatment Guidelines: Breast Cancer, https://old-prod.asco.org/practice-patients/guidelines/breast-cancer?cmpid=cc_ascoorg_gdlns_cancertypes_psrh_bing_all_breast-cancer_intl_110623_112223___aware_anime-text_breast-cancer&msclkid=95f1ca8b3dc6158905cbafc11dfce6cb
20. Australian Government, Cancer Australia: Breast Cancer, https://www.canceraustralia.gov.au/cancer-types/breast-cancer/overview

BG2311122675