Bislang ist die genaue Ursache noch nicht vollständig erforscht, es soll jedoch ein Zusammenspiel aus genetischen Veranlagungen und Umweltfaktoren dafür verantwortlich sein, dass Menschen eine Anfälligkeit für eine IgAN entwickeln. Umfangreiche Forschungsarbeiten der letzten Jahre zeigen allerdings, dass ein bestimmter Teil des Immunsystems eine Rolle spielt, das sogenannte Komplementsystem. Kommt es zu einer Fehlregulation, wird das Komplementsystem gegen körpereigene Substanzen aktiv.
Bei der IgAN lagern sich die Verbindungen aus IgA-Eiweißen, denen ein bestimmter Einfachzucker – der sogenannten Galaktose – fehlt, und Antikörpern in den Nieren ab. Diese Ablagerungen führen dort zu Schädigungen des Nierengewebes. Es gibt verschiedene Risikofaktoren, die den Krankheitsverlauf der IgAN ebenfalls maßgeblich beeinflussen können. Hierzu zählen unkontrollierter Bluthochdruck, anhaltende Proteinurie – also Eiweiß im Urin –, Rauchen und Übergewicht.